Els mecanismes «antirebuig» de la placenta podrien ser la clau per al desenvolupament del càncer

Un equip liderat pel Dr. Miquel H. Bronchud, oncòleg de l’Institut Oncològic de l’Equip Dr. Bellmunt, format per oncòlegs, ginecòlegs-obstetres i patòlegs de l’Hospital Universitari Dexeus Quirónsalud i del centre Salut de la Dona Dexeus, ha realitzat un estudi publicat recentment a la revista Oncotarget que explica una hipòtesi sobre com les cèl·lules tumorals aconsegueixen escapar-se dels mecanismes naturals de vigilància immunològica. L’estudi identifica per primera vegada el patró dels gens que s’expressen imitant la placenta per evitar el rebuig i que podrien ser responsables de silenciar el sistema de vigilància i enganyar així el sistema immunitari. A més dels equips de l’Hospital Universitari Dexeus d’Obstetrícia, Ginecologia i Oncologia, també han participat en l’estudi investigadors de l’empresa nord-americana de genòmica Nanostring (Seattle, Estats Units) i la Dra. Ana Claudia Zenclussen, d’Alemanya, una de les màximes expertes internacionals en immunologia placentària.

Del punt de partida a la troballa

El treball s’ha centrat en l’estudi de sis teixits biològics diferents d’una mateixa pacient, embarassada, que va desenvolupar un càncer de mama al final de la seva gestació, i parteix de la hipòtesi que el gran paradigma dels mecanismes de burla del sistema immunològic és l’embaràs, vehiculat a través del seu òrgan específic: la placenta.

En un embaràs, hi ha un ésser estrany (el fetus) creixent a l’interior del cos de la mare. Aquest fetus està format a partir de teixit biològic estrany procedent genèticament del pare, o fins i tot del pare i d’una altra dona que no és la mare gestant en el cas d’algunes tècniques de reproducció assistida. La placenta s’encarrega de fer de barrera entre els diferents sistemes immunològics per permetre la tolerància maternofetal. Així, s’assegura que la mare gestant no rebutgi immunològicament l’embrió o el fetus, tot i que el fetus conté antígens que són estranys a la mare i propis del pare.

Amb aquesta idea, i gràcies a la possibilitat de disposar de diversos teixits biològics procedents de diferents òrgans d’una mateixa pacient —placenta, teixit mamari tumoral, teixit mamari normal, gangli normal, gangli metastàtic i decídua (teixit endometrial fixat a la placenta)—, es va iniciar un estudi genòmic per identificar quins gens de la regulació immunològica estaven presents a la placenta de la pacient per permetre aquesta tolerància immunològica maternofetal.

L’estudi ha detectat diverses desenes de gens que no només es van trobar a la placenta, sinó que es van trobar sobreexpressats o infraexpressats als teixits tumorals, i es postula que són responsables de la burla dels mecanismes naturals de vigilància immunològica, en veure com es poden expressar en les cèl·lules canceroses i fins i tot en el microambient associat ectòpicament (és a dir, fora del lloc i el moment apropiats fisiològicament). «L’estudi ha identificat diverses desenes de gens de regulació immunològica que hem descobert que estan sobreexpressats en les cèl·lules canceroses, imitant les cèl·lules de la placenta, i una altra llista relativament llarga de gens immunoreguladors que les cèl·lules canceroses aconsegueixen silenciar de manera anàloga a la placenta per evitar el rebuig», explica el Dr. Bronchud, oncòleg de l’Institut Oncològic de l’Equip Dr. Bellmunt i responsable d’aquest estudi.

CarcinomaLobulillarMamaPlacenta

Fileres de cèl·lules neoplàsiques infiltrant en el teixit mamari / Vellositats del teixit placentari

La combinació de l’expressió o silenciació d’aquests gens pot contribuir a l’escapament immunològic del càncer i pot ser un determinant fonamental del desenvolupament clínic del tumor. El Dr. Bronchud explica que «tots durant la nostra vida acumulem mutacions potencialment carcinògenes al nostre cos, però no tots desenvolupem un càncer perquè el nostre sistema immunològic pot ser que aconsegueixi detectar i eliminar a temps les cèl·lules «malignes o premalignes», excepte les que ja han après a utilitzar els «vells trucs» de la placenta per eludir el control immunològic i que acaben desenvolupant un càncer i les seves metàstasis». En altres paraules, les cèl·lules canceroses no han d’inventar necessàriament mecanismes de novo per esquivar la immunovigilància, sinó que en tenen prou copiant els programes genètics interns desenvolupats al llarg de milions d’anys durant l’evolució dels mamífers. Aquestes dades també podrien ajudar a explicar parcialment per què els càncers més agressius en termes d’invasió local i de metàstasi es solen donar en els mamífers i no en altres animals vertebrats o invertebrats o en plantes. «Tot i que els mamífers tenen els sistemes immunològics més sofisticats i potents, també tenen intrínsecament els mecanismes placentaris per desactivar-los de manera fisiològica durant l’embaràs, i de manera patològica durant la carcinogènesi o formació d’un càncer», afegeix el Dr. Bronchud.

Aquestes dades són en principi extrapolables a tots els pacients, tot i que lògicament caldrà fer més estudis per confirmar-ho. Aquest mecanisme no és únic ni exclusiu de la dona, ni del càncer de mama, ni de l’embaràs. «Tot i que hem necessitat que confluïssin tots aquests factors per demostrar la hipòtesi, els mecanismes són universals de tots els pacients i de tots els tumors», explica el Dr. Bronchud, i continua: «Perquè totes les cèl·lules dels mamífers tenen en teoria programes genètics de control immunològic associats al potencial de tolerància maternofetal de la placenta, i tant els homes com les dones comparteixen cromosomes, incloent-hi el cromosoma sexual X».

Una hipòtesi que ha hagut d’esperar el cas perfecte i la tecnologia adequada

L’estudi s’ha pogut dur a terme a partir d’un cas excepcional, i amb l’avantatge que suposa per a aquests especialistes treballar en un mateix centre i de manera coordinada. Fa 14 anys una pacient que feia el seguiment del seu embaràs al centre Salut de la Dona Dexeus va desenvolupar un càncer de mama just a la setmana 39 de l’embaràs, fet que va motivar que posés fi immediatament a la gestació. La pacient, a més, tenia una placenta accreta, és a dir, que el teixit placentari estava totalment fusionat entre les fibres uterines, la qual cosa no va deixar cap més alternativa que fer una histerectomia (extracció de l’úter), una complicació infreqüent de l’embaràs. La pacient va ser operada de càncer de mama, se li va fer una mastectomia (extirpació del pit) i un buidament ganglionar (extracció dels ganglis de l’aixella).

Avui dia, la pacient i el seu fill estan en perfectes condicions. Però el caràcter excepcional del cas va fer que el Dr. Francesc Tresserra, el patòleg que va estudiar i va analitzar el cas, avui cap del Servei d’Anatomia Patològica i Citologia i responsable d’R+D del Servei de Ginecologia de Salut de la Dona Dexeus, preservés les mostres estudiades en el seu moment.

Quan, 14 anys després d’aquest cas clínic, el Dr. Bronchud va començar a pensar que aquesta hipòtesi podia explicar els mecanismes d’escapament del sistema immunològic del càncer, li va demanar al Dr. Tresserra i a l’equip de Salut de la Dona Dexeus si hi havia casos d’aquestes característiques, i va trobar aquest cas excepcional entre els arxius. Avui dia hi ha tecnologia recent i pionera que permet fer aquestes anàlisis genòmiques, que fa anys no eren possibles. Les hipòtesis científiques porten al desenvolupament de noves tecnologies i les noves tecnologies fan possible l’estudi i la confirmació d’hipòtesis.

En aquest cas, el Dr. Bronchud va recórrer a l’Institut d’Oncologia de Vall d’Hebron (VHIO) per fer aquesta anàlisi. El Grup de Genòmica Translacional del VHIO és pioner en la tecnologia Nanostring, que permet l’estudi massiu i sense precedents dels gens implicats en estudis com aquest. El Grup d’Oncologia Molecular del VHIO es va encarregar de fer la lectura i interpretació de les dades. «Feia temps que intentava confirmar aquesta hipòtesi, una idea en la qual he treballat durant anys. He necessitat que confluís la tecnologia necessària i el cas perfecte per donar resposta al que aventuro que suposarà un abans i un després en el coneixement dels mecanismes d’escapament immunològic del càncer. Cal sumar estudis genòmics de molts pacients per poder anar passant filtres als descobriments genòmics fins a trobar els gens que realment són clau en el desenvolupament d’aquests mecanismes, per poder interceptar-los i bloquejar-los», exposa el Dr. Bronchud.

_G9A5163