Nuevos resultados clínicos positivos de terapia génica basada en desarrollos españoles

• La inmunodeficiencia conocida como "deficiencia de adhesión leucocitaria tipo I" (LAD-I) es una grave enfermedad genética que impide a los glóbulos blancos migrar a los tejidos infectados y, aunque es muy poco frecuente, una elevada proporción de los pacientes afectados fallece por infecciones

• Estudios preclínicos desarrollados por un equipo investigador del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras y el Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz permitieron desarrollar una terapia génica para esta enfermedad

• Esta nueva terapia, licenciada a la empresa Rocket Pharma, ha sido desarrolla clínicamente en Estados Unidos, Reino Unido y España

La inmunodeficiencia denominada "deficiencia de adhesión leucocitaria de tipo I" (LAD-I) es una enfermedad rara que se produce por la ausencia de una proteína (CD18) necesaria para que los glóbulos blancos migren desde la sangre hacia tejidos infectados. La tasa de supervivencia de los pacientes con LAD-I severa que no pueden recibir un trasplante de médula ósea es inferior al 30 por ciento a los 3 años de vida. Por otra parte, el trasplante de médula ósea en estos pacientes está sujeto a numerosas complicaciones y riesgos.

La terapia génica ensayada en pacientes fue desarrollada por investigadores de la Unidad de Innovación Biomédica del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT) -organismo dependiente del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades-, que también forma parte del Área de Enfermedades Raras del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y del Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD), bajo la dirección de la Dra. Elena Almarza y del Prof. Juan Bueren. Los estudios preclínicos demostraron la curación de animales de experimentación con esta enfermedad al ser trasplantados con células madre de la médula ósea corregidas del defecto genético. Para ello los investigadores desarrollaron un vector viral que portaba el gen CD18, defectivo en estos animales y también en los pacientes con LAD-I. Estos hallazgos fueron la base de las tesis doctorales de Diego León y de Cristina Mesa, realizadas en los laboratorios del CIEMAT.

"Los resultados obtenidos en esta investigación preclínica parecieron altamente prometedores, no sólo a nosotros, sino también al presidente de la empresa biotecnológica Rocket Pharma, el Dr. Gaurav Shah, quién propuso llevarlo a la clínica en el menor plazo de tiempo posible", indica el Dr. Bueren.

En 2016 esta terapia génica fue licenciada a la empresa Rocket Pharma gracias a la colaboración de los equipos de Transferencia de las referidas instituciones españolas, en estrecha colaboración con la Unidad de Transferencia de la Fundación Botín. Dicho acuerdo de licencia tenía como primer objetivo el desarrollo de un ensayo clínico internacional para evaluar su eficacia y seguridad en un total de nueve pacientes, y posteriormente la obtención de la autorización de comercialización de este tratamiento para pacientes con LAD-I.

La terapia génica de los pacientes con LAD-I se basa en la colecta de las células madre de la médula ósea, seguido un proceso ex vivo que tiene por objeto la inserción del gen terapéutico (versión correcta del gen defectuoso en los pacientes) a través de un vector viral desarrollado por los investigadores españoles, en colaboración con la University College de Londres. Una vez corregidas del defecto genético, las células se reinfundieron en los mismos pacientes después de que estos fueran tratados con un fármaco que eliminó sus células enfermas, facilitando el anidamiento de las células madre corregidas del defecto genético.

El ensayo clínico internacional, esponsorizado por Rocket Pharma y coordinado por el Dr. Jonathan Schwartz, se ha realizado en tres hospitales pediátricos: Children Hospital de la University College de Los Angeles (Dr. Donald B. Kohn), GOS Institute of Child Health de Londres (Dr. Claire Booth) y Hospital del Niño Jesús de Madrid (Dr. Julián Sevilla). Los resultados obtenidos después de 18 a 45 meses del tratamiento de los pacientes muestran que todos ellos están vivos y libres de episodios recurrentes de infección. "Este tratamiento innovador supone, por tanto, un enorme avance para mejorar la supervivencia y calidad de vida de los pacientes con LAD-I", indica el Dr. Sevilla.

Una colaboración público-privada

Con objeto de que la terapia génica de pacientes con LAD-I sea una terapia consolidada para un elevado número de pacientes, CIEMAT, CIBERER y el IIS-FJD firmaron en el año 2016 un acuerdo de licencia con una empresa farmacéutica recién creada, Rocket Pharma. Esta empresa ha actuado como promotora del ensayo clínico, ahora publicado en la revista científica internacional New England Journal of Medicine.

Como consecuencia de la estrecha colaboración de Rocket Pharma con las instituciones españolas, dicha empresa ha abierto un nuevo laboratorio en el Parque Científico de Madrid, que cuenta con un equipo liderado por la Dra. Almarza, e integrado entre otros, por los doctores Mesa, Francisco Román-Rodríguez y Laura Ugalde, todos ellos anteriormente pertenecientes al equipo investigador del CIEMAT/CIBERER/IIS-FJD.

Instituciones participantes:

• University College London Great Ormond Street Institute of Child Health, Londres (Reino Unido).
• Great Ormond Street Hospital NHS Trust, Londres (Reino Unido).
• Hematología y Hemoterapia, Fundación para la investigación Biomédica, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús (HIUNJ), Madrid (España).
• Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER-ISCIII), Madrid (España).
• Rocket Pharmaceuticals, Inc., Cranbury, Nueva Jersey (Estados Unidos).
• Centro de Investigaciones Energéticas Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), Madrid (España).
• Unidad Mixta de Terapias Avanzadas, Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD)/CIEMAT, Madrid (España).
• University of California, Los Angeles, Los Angeles, California (Estados Unidos).
• Department of Clinical Pharmacy, University of California San Francisco, San Francisco, California (Estados Unidos).
• Institute of Experimental Hematology, Hannover Medical School, Hannover (Alemania).
• Immunology, Great Ormond Street Hospital, Londres (Reino Unido).
• Division of Hematology/Oncology, Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusett (Estados Unidos).

Artículo de referencia:

Lentiviral Gene Therapy for Severe Leukocyte Adhesion Deficiency Type I

N Engl J Med. 2025 May 1;392(17):1698-1709. doi: 10.1056/NEJMoa2407376.

PMID: 40305711 Clinical Trial.

AUTORES: Claire Booth, Julián Sevilla, Elena Almarza, Caroline Y. Kuo, Josune Zubicaray, Dayna Terrazas, Gráinne O’Toole, Maria Chitty-Lopez, Grace Choi, Eileen Nicoletti, Janel Long-Boyle, Augustine Fernandes, Kritika Chetty, Satiro De Oliveira, Crystal Banuelos, Jinhua Xu-Bayford, Antonella Lucía Bastone, Philipp John-Neek, Connie Jackson, Theodore B. Moore, Kimberly Gilmour, Axel Schambach, Michael Rothe, Sanchali Kasbekar, Gayatri R. Rao, Kinnari Patel, Gaurav Shah, Adrian J. Thrasher, Juan A. Bueren, Jonathan D. Schwartz, Donald B. Kohn,