El papel de la genética en la práctica clínica de los trastornos del neurodesarrollo (TND)

Los trastornos del neurodesarrollo (TND) son alteraciones o retrasos en el desarrollo del sistema nervioso central, que se manifiestan por disfunciones cerebrales que afectan a la capacidad para el aprendizaje y la competencia social, entre otras aptitudes, impidiendo el normal desarrollo del niño y adolescente.

Su propia terminología describe tres características relevantes: su origen en la disfunción del sistema nervioso, el componente evolutivo o madurativo y la presencia de manifestaciones clínicas en la infancia (que no exclusiva de esta edad). Entre las características básicas de los TND debemos señalar, dada su gran heterogeneidad, la ausencia de un único biomarcador para cada uno de los trastornos, la presencia de síntomas a veces compartidos entre diferentes TND y la elevada frecuencia de trastornos comórbidos (esto es, asociados) a cualquier TND específico. Por ejemplo: un niño con trastorno por déficit de atención / hiperactividad (TDAH) que también padece un trastorno oposicionista desafiante o un trastorno de ansiedad.

Con frecuencia la disfunción que produce el TND es evidente, pero a veces el límite entre el TND y la normalidad es más complicado de determinar. Esta última circunstancia está condicionada por la presencia de los síntomas que caracterizan los diferentes TND en la población ‘normal’; son el número y la gravedad de estos síntomas, la aparición en edades inapropiadas, la presencia de comorbilidades, la persistencia en el tiempo o la pobre compensación de éstos los que van a vincularse a la discapacidad adaptativa del paciente y a su tipificación como trastorno.

Trastornos del neurodesarrollo

El término TND aparece explícitamente en la última edición del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-5), publicada en 2013; se describe un grupo de condiciones -discapacidad intelectual, trastornos de la comunicación, trastornos del espectro autista (TEA), TDAH, trastorno específico del aprendizaje (como el trastorno específico de la lectura), trastornos motores u otros TND con inicio en el periodo de desarrollo, que se manifiestan de forma temprana –generalmente antes de la entrada en la escuela– y se caracterizan por déficits del desarrollo que producen alteraciones en el adecuado funcionamiento personal, social, académico u ocupacional.

La totalidad de los TND pueden tener un origen ambiental, genético o, más probablemente, multifactorial con un mayor peso de la carga genética. En el primer apartado, podemos observar por ejemplo que numerosos TND pueden vincularse a la exposición al alcohol o drogas durante la gestación. Sin embargo, tanto la estructura como el funcionamiento cerebral, asociados o no a la influencia de los factores ambientales, están codificados en la arquitectura genética del individuo: alteraciones genéticas que afecten genes necesarios para un correcto funcionamiento del sistema nervioso central pueden manifestarse a través de diferentes TND; en otras ocasiones, la suma de diferentes factores ambientales a una mutación genética patológica (habitualmente en trastornos graves) o a una combinación de variantes genéticas habituales en la población (más habitual en trastornos leves) pueden producir un TND o bien predisponer al individuo a padecer un TND.

Las evidencias científicas sobre la contribución genética en la manifestación de los TND son incuestionables. Se ha comprobado que diferentes variantes o alteraciones genéticas pueden predisponer a distintos TND; en estudios poblacionales se ha podido demostrar que diferentes regiones o 'loci' genéticos estaban relacionados con una mayor predisposición a TEA –sobre todo de alto rendimiento-, trastorno específico de la lectura o TDAH. Aunque la heredabilidad de los TND es elevada (trastorno específico de la lectura, TDAH, etcétera) la mayoría (hay excepciones) de los TND graves (autistas no verbales o discapacitados con malformaciones congénitas sin otros casos en la familia) se deben a mutaciones de novo.

Es importante comprender que el diagnóstico "sindrómico", por ejemplo: TEA no es un diagnóstico etiológico (esto es, de causa, genética en la inmensa mayoría de los casos). El diagnóstico de TEA permite indicar unas pruebas complementarias que pueden (o no) dar con el diagnóstico etiológico y por otro lado, concomitantemente, servir para que el paciente reciba los servicios que necesita, tengamos o no el resultado del diagnóstico genético exacto o no lo tengamos, sea conocido o esté pendiente.

El conocimiento de los factores genéticos en los TND es cada vez más amplio. Dada la complejidad y elevada heterogeneidad de los genes asociados a trastornos "leves" (entendidos socialmente como ‘menos graves’) como el TDAH o los trastornos del aprendizaje, la protocolización de los estudios genéticos en el abordaje diagnóstico queda relegada generalmente a los TEA (sobre todo a aquellos que NO son de alto rendimiento) y la discapacidad intelectual con / sin epilepsia asociada. En estos últimos casos las nuevas técnicas realizan el diagnóstico exacto de la alteración subyacente con una razonable frecuencia. A mayor gravedad del TND, mayor número de malformaciones o "defectos" físicos o de neuroimagen, presencia de epilepsia u otra condición neurológica, entre otros factores, los test genéticos tipifican el origen genético en más del 50% de los casos. En pacientes leves (trastornos del lenguaje expresivo, trastornos de conducta, TDAH, algunos TEA de alto rendimiento leves, entre muchos otros), sobre todo si no existen otros datos añadidos, el rendimiento diagnóstico baja a menos de un 20%. Una conversación detenida del profesional con la familia es la que nos debe aconsejar realizar estas pruebas o no, CUALES y en qué orden, pues aunque inocuas (solo requieren un análisis de sangre) son costosas y algunas de ellas no financiadas.

Podemos concluir que los análisis genéticos y el consejo adecuado en los TND van a permitir un mayor y mejor conocimiento de estos problemas, permitiendo un asesoramiento individualizado y la posible anticipación y abordaje de enfermedades multisistémicas, algunas de ellas de particular gravedad. A veces el hallazgo permite dar un consejo genético, pues con frecuencia los padres no trasmiten la enfermedad (se trata de una mutación de novo en el sujeto afectado) y los resultados de las pruebas pueden dar tranquilidad a aquellas familias que desean más descendencia. A veces el gen identificado permite un tratamiento y/o seguimiento específico. En otras ocasiones el gen identificado no permite un tratamiento o seguimiento específico, pero puede hacerlo a lo largo del tiempo una vez identificados otros pacientes. En otras ocasiones el diagnóstico genético no permite una intervención específica. Otros pacientes quedan sin diagnóstico a pesar de hacer todas las pruebas disponibles.

La formación de los especialistas que atienden estos problemas es absolutamente necesaria en este sentido. El diagnóstico etiológico genético, además de poder ofrecer explicaciones al problema del paciente y evitar teorías de pobre sustento científico, pueden aportar una información vital para el paciente y su familia. Una vez perfeccionada la fase de diagnóstico de enfermedades entendidas socialmente como ‘más graves’, se insinúa relevante para el futuro a medio plazo el abordaje genético de los TND ‘menos graves’. Y es que la genética está revolucionando el mundo de los TND y esto no ha hecho más que empezar.

Autores: Daniel Martín Fernández-Mayoralas y Alberto Fernández-Jaén.