Inmunoterapia celular en el tratamiento de tumores sólidos de origen digestivo

Inmunoterapia

Inmunoterapia y tumores malignos sólidos

La inmunoterapia, cuyo objetivo es estimular el sistema inmunológico para erradicar el cáncer, ha revolucionado el tratamiento de los tumores malignos, y constituye el cuarto pilar de la terapia contra el cáncer junto con la cirugía, la radiación y la quimioterapia.

Entre las opciones de inmunoterapia, destacan fármacos, denominados inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI) y la denominada terapia celular adoptiva (ACT), cuya base es el uso de células como agente terapéutico.

¿En qué consiste la inmunoterapia celular?

A diferencia de los fármacos (de molécula pequeña) o los anticuerpos, las células (inmunoterapia celular,) tienen el potencial de detectar enfermedades y responder dinámicamente ante ellas, lo que necesariamente implica la transferencia de células inmunitarias al paciente afecto de una enfermedad maligna. Esta opción ha crecido rápidamente en el ámbito de investigación clínica y ha logrado un éxito significativo en neoplasias hematológicas, aunque su uso en tumores sólidos aún se encuentra en sus primeras etapas.

¿Qué tipos de terapia celular inmunológica tenemos en la actualidad?

Existen tres modalidades principales de inmunoterapia con células T autólogas:

a) Terapia con linfocitos infiltrantes de tumores (TIL).

La terapia TIL, que implica expandir una población heterogénea de células T endógenas con un conjunto de TCR nativos de un tumor extraído, ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento del melanoma avanzado (comunicado de prensa de la FDA del 16/02/2024). Esta estrategia es particularmente prometedora para los "tumores calientes", caracterizados por un microambiente tumoral (TME) enriquecido con TIL, lo que indica una respuesta inmune preexistente.

b) Terapia con células T con receptores de células T genéticamente modificadas (TCR-T).

La terapia con células TCR-T implica la expansión de células T con TCR codificados genéticamente dirigidos a objetivos antigénicos específicos.

c) Terapia con células CAR-T.

Implica la expansión de células T genéticamente modificadas, equipadas con receptores sintéticos (CAR) que reconocen antígenos específicos en las células cancerosas.

Inmunoterapia y tumores malignos sólidos

Problemas de eficacia relacionados con la terapia celular CAR-T en tumores sólidos del aparato digestivo.

Los problemas más relevantes, que impactan en la eficacia del tratamiento cuando se aplican terapias celulares antes descritas, son:

1) Dificultad para encontrar un buen antígeno. En tumores sólidos, es complicado identificar un marcador que esté presente en todas las células tumorales y no esté en células sanas. Esto aumenta el riesgo de toxicidad "on-target/off-tumor" (las CAR-T atacan tejidos normales).

2) Microambiente tumoral inmunosupresor (TIME). Los tumores sólidos crean un entorno hostil que inhibe al sistema inmune del paciente y reduce la actividad de las CART. Para ello, secretan citoquinas inmunosupresoras (ej: TGF-β), promueven la presencia de células reguladoras (Tregs, MDSCs) y finalmente potencian la hipoxia y falta de nutrientes locales.

3) Problemas de infiltración. A diferencia de los tumores hematológicos en la sangre, los tumores sólidos, tienen barreras físicas: destaca la matriz extracelular densa y la vascularización anormal. Sumado implica dificultades para penetrar y alcanzar las células tumorales, que son el objetivo de la inmunoterapia celular adoptiva

4) Heterogeneidad tumoral. Las células, dentro de un mismo tumor, pueden ser diferentes y algunas no expresan el antígeno objetivo, lo que permite que el tumor escape al tratamiento.

5) Agotamiento de las células T. Las CAR-T pueden perder funcionalidad con el tiempo debido a la estimulación crónica o a la presencia de señales inhibitorias (PD-1, CTLA-4).

Toxicidad y efectos adversos de la terapia CAR-T

Invariablemente, existen, y aunque son más comunes en los tumores hematológicos el síndrome de liberación de citoquinas (CRS) y neurotoxicidad (CANS) están presentes en los tumores sólidos.

Terapia con células CAR-T en los tumores sólidos del aparato digestivo: ¿en qué punto estamos?

En los últimos años se ha dedicado mucha atención a mejorar la terapia con células CAR-T en tumores sólidos.

Según los datos de ClinicalTrials.gov, hay activos un total de 405 ensayos clínicos con células CAR-T dirigidos a tumores sólidos, en diferentes estados (29 completados, 30 activos/no reclutados, 179 reclutando o inscribiendo activamente por invitación, 90 con estado desconocido, 39 suspendidos terminados retirados y 38 aún sin reclutar).

Este creciente número de ensayos clínicos (fase inicial todos) confirma la viabilidad y seguridad de este enfoque terapéutico. Aunque las respuestas duraderas, siguen siendo infrecuentes, el rápido ritmo de la innovación en la ingeniería celular, las tecnologías de fabricación y el diseño de pruebas proporciona una sólida justificación para el desarrollo continuo. Es importante destacar que muchos estudios se centran en el uso de la terapia CAR-T en el cáncer de páncreas y los tumores digestivos.

Esto es particularmente importante, ya que estas neoplasias asocian una de las tasas de mortalidad más elevadas y además, con mayor frecuencia, debutan en unas etapas avanzadas. Esto plantea un desafío particular para los médicos tratantes (oncólogos quirúrgicos, oncólogos médicos y oncólogos radioterapeutas) y por supuesto, para los pacientes.

Por tanto, demostrar la eficacia de la terapia CAR-T en los tumores del aparato digestivo (esófago, estómago, páncreas) podría revolucionar el tratamiento y mejorar su pronóstico. En un reciente metaanálisis, enfocado en la terapia CAR-T para tumores sólidos, se demostró una tasa de respuesta funcional del 9%, similar por tanto a la obtenida con los inhibidores de puntos de control (ICI), que generalmente no superan el 5-10%, pero inferior a la obtenida con los conjugados de fármacos inhibidores (ADC), como el trastuzumab-deruxtecan (en el cáncer HER2 positivo), que se eleva al 40%

Además, se observó una respuesta variable en función de la estirpe tumoral: del 11 % (IC del 95 %: 1 %-32 %, I2 = 56 %) en el cáncer hepatobiliar y de páncreas, del 12 % (IC del 95 %: 3 %-27 %, I2 = 57 %) en el tumor neurológico y del 12 % (IC del 95 %: 5 %-21 %, I2 = 46 %) en otros tumores.

Administración locoregional de terapia CAR-T

Un creciente conjunto de trabajos se ha centrado en el uso de la administración local y/o regional de células CAR-T como medio para superar el tráfico deficiente de células T y la penetración ineficiente de las células T en los tumores, jugando potencialmente en este sentido, un papel relevante los cirujanos como vía de administración de la terapia celular, al no ser solo la vía hematológica la forma de transferencia de las CAR-T.

De hecho, la mayoría de los ensayos que incorporan la administración locorregional de células CAR-T, se han dirigido a tumores del sistema nervioso central, reutilizando un reservorio Ommaya/Rickham para la administración repetida de células directamente a la cavidad tumoral o a los ventrículos. La infusión a través de la arteria hepática es otra técnica utilizada para la administración locorregional en tumores hepáticos.

En teoría, la administración locorregional permite que un mayor número de células CAR-T alcancen el tumor al tiempo que reduce el riesgo de toxicidad sistémica relacionada con el sistema inmunológico.

Hasta la fecha, los estudios han sido casi exclusivamente de fase I y ellos indican que la administración locorregional de células CAR-T es segura y factible.

Terapia CART combinada

A diferencia de otras modalidades terapéuticas, las terapias basadas en células se pueden diseñar más allá de la incorporación de la construcción CAR para mitigar el TIME. Los estudios preclínicos muestran que el bloqueo del VEGF, normaliza los vasos tumorales y mejora la infiltración de células T para optimizar la terapia CAR-T para tumores sólidos. Existen simulaciones que predicen que la normalización vascular, puede hacer que el TIME sea menos inmunosupresor y lograr disminuir diez veces las dosis de CAR-T.

Blindaje defensivo de CAR-T en cáncer gástrico pancreático y esofágico.

Algunos ejemplos para aumentar la eficacia son los llamados enfoques de "blindaje", que permiten a las células CAR-T evadir o alterar el TIME o superar el escape del antígeno tumoral mediante la secreción de citocinas, la expresión de receptores de citocinas en la superficie celular CAR-T o la manipulación de la señalización de las células T a través de receptores de conmutación. Otra estrategia de protección ampliamente explorada es la inclusión de un receptor II de TGFβ dominante negativo (dnTGFβRII). Este receptor diseñado mantiene la unión y dimerización del TGFβ, pero suprime la señalización inhibidora posterior, lo que mejora la capacidad proliferativa de CAR-T y la secreción de citoquinas incluso en presencia de niveles inhibidores de TGFβ.

En esta linea se ha desarrollado una CART cell denominada AZD6422 (CAR-T autólogo, dirigida a la proteina CLDN18.2) que se encuentra actualmente en desarrollo clínico (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT05981235) incorpora un blindaje defensivo dnTGFβRII y un proceso de fabricación optimizado y acortado. Esta estrategia ha demostrado actividad antitumoral significativa y tolerabilidad en múltiples modelos de xenoinjerto tumoral derivados de pacientes con varios niveles de CLDN18.2 y TGF-β, según lo determinado por inmunohistoquimica.

Líneas de Investigación a desarrollar en CIMO

Siguiendo la publicación de Peking University Cancer Hospital and Institute en Beijing, la Cátedra de Investigación Médica Oncocir (CIMO), en colaboración con el Hospital Universitario Ruber Juan Bravo -Grupo Quirónsalud- y la Universidad Europea de Madrid, está desarrollando en estos momentos, un proyecto de investigación clínica, incluyendo pacientes adultos con cánceres avanzados del sistema digestivo, cuyos tejidos tumorales expresaban CLDN18.2 según lo confirmado por inmunohistoquímica (IHC), con puntuaciones de estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

Para ello, se pretende utilizar CT041 (contiene células T autólogas genéticamente modificadas que expresan el CAR dirigido a CLDN18.2) a dosis de 2.5×10(8) células, transferido a nivel del tumor, local o locorregionalmente, evaluar respuesta y seguridad.

Conclusiones

La inmunoterapia celular adoptiva, incluida las CAR-T, para tumores sólidos, se encuentra en fase experimental inicial (fase I).

Los obstáculos a los que se enfrenta la eficacia y seguridad en esta terapia están tratando de resolverse en más de 400 ensayos clínicos.

La infusión locorregional de CAR T, vía intra-arterial o local intratumoral, parece una vía factible y prometedora en tumores digestivos sólidos.

La combinación de fármacos y el blindaje de las CART, también podrían subsanar problemas relacionados con la toxicidad y la eficacia de las CAR-T en tumores sólidos.