Síndrome X frágil

¿Qué es el síndrome X frágil?

El síndrome de X frágil (FXS) es un trastorno genético neurológico, ligado al cromosoma X, que afecta a la capacidad intelectual y el comportamiento. Se trata de la causa hereditaria más común de discapacidad intelectual y afecta a varones y mujeres, pero de forma diferente.

¿A qué edades se suele diagnosticar?

En los varones suele presentarse como un retraso psicomotor desde las primeras edades, asociada a una hipotonía generalizada de leve a moderada. El fenotipo, esto es, el aspecto físico, tiene ciertas peculiaridades, aunque con frecuencia se percibe de forma característica cuando son más mayores. El lenguaje está afectado de forma constante y de forma aún más llamativa que el retraso motor, por lo que suelen acudir a consulta sobre los 15-18 meses y es ahí cuando suele sospecharse y consecuentemente diagnosticarse, aunque hay casos de diagnóstico más precoz, y desgraciadamente, mucho más tardío.

¿Existe algún procedimiento para detectarlo? ¿En qué consiste?

El retraso psicomotor y del lenguaje hacen saltar las alarmas. Junto al trastorno comunicativo de predominio expresivo, es frecuente la evitación del contacto ocular y ciertos rasgos que pueden observarse en el trastorno del espectro autista como las estereotipias o ciertas rigideces y obsesiones. Además, el fenotipo peculiar (cara alargada, frente amplia, mentón prominente y pabellones auriculares grandes y despegados) ayuda a intuir el diagnóstico. Ante dicha sospecha es conveniente realizar el estudio genético pertinente para diagnosticar el FXS.

¿Afecta más a los hombres o a las mujeres?

Al tener un cromosoma X extra para compensar, las mujeres padecen manifestaciones clínicas más leves, con un aspecto físico mucho menos evidente, salvo excepciones. Del mismo modo, los síntomas comentados previamente son casi siempre más leves, destacando cierta timidez, ansiedad, trastorno de atención y/o problemas de aprendizaje. Más de la mitad de las mujeres afectadas tienen un cociente intelectual normal.

¿Es una enfermedad hereditaria?

Efectivamente. El FXS es un trastorno ligado al cromosoma X. Es causado por una variante de pérdida de función en el gen de la ribonucleoproteína mensajera frágil X 1 (FMR1) ubicado en Xq27.3, lo que resulta en niveles disminuidos o ausentes de la fragile X mental retardation protein (FMRP). En más del 99% de los casos, la pérdida de función es causada por una expansión inestable de una repetición de trinucleótidos (esto es, de bases nitrogenadas que están repetidas más veces de lo que deberían). Por este motivo, existen dos niveles clínicamente significativos de la expansión. La mutación completa, con una expansión de más de 200 repeticiones, y la premutación, con una expansión más pequeña de entre aproximadamente 50 a 55 y 200 repeticiones, donde no se produce el fenotipo clásico del FXS, debido a que los niveles de FMRP son casi normales, pero que con el tiempo puede conducir a éste en una o más generaciones. Además, puede ocasionar en algunos individuos temblor y ataxia en la edad madura y en las mujeres un fallo ovárico prematuro.

¿Cuáles son los síntomas más frecuentes?

Las características clínicas del FXS varían según el estado de la mutación del gen FMR1 (mutación completa versus premutación), obviamente el sexo, el grado de metilación del gen y la magnitud del déficit de la proteína FMRP. Los varones con la mutación completa, además del retraso psicomotor (hipotonía junto a hiperlaxitud articular, particularmente de los pulgares, dedos y muñecas), del lenguaje y los rasgos "autistoides" (que la mayor parte de las veces no llegan a configurar un autismo completo), ya comentados, hay otros datos interesantes, como el agrandamiento testicular (volumen >25 mL después de la pubertad) después, al menos, de los 8 años de edad.

Casi la totalidad de los varones afectados presentan discapacidad intelectual con afectación moderada, aunque se ha identificado a un pequeño grupo con un funcionamiento intelectual límite. Más de la mitad presentan trastorno por déficit de atención / hiperactividad.

En ocasiones pueden existir crisis epilépticas, estrabismo y prolapso de la válvula mitral, entre otros síntomas.

¿Qué es el gen FMR1? ¿En qué se diferencia de otros?

El gen FMR1 se diferencia de otros en que se encarga de codificar la proteína FMRP. La elongación de las repeticiones CGG (las bases nitrogenadas que comentábamos) permite la hipermetilación de FMR1, lo que resulta en una transcripción deteriorada y una producción reducida de FMRP, dado que la metilación del ADN "apaga" la actividad del gen, impidiendo así la transcripción génica y por lo tanto de la proteína FMRP. Los niveles más bajos de ésta se relacionan con síntomas más graves en el SXF, dado que FMRP, muy presente en el sistema nervioso, se ensambla con otras proteínas formando complejos cruciales para el desarrollo adecuado de las neuronas y sus prolongaciones (sobre todo de las dendritas), procura una plasticidad correcta de las sinapsis (los contactos y conexiones entre neuronas) y también de sus canales iónicos (esto es, de la neurotransmisión).

¿Tiene cura?

Desgraciadamente no tiene cura. Sin embargo, su diagnóstico es importante para realizar precozmente una evaluación multidisciplinar que contemple las evaluaciones del desarrollo adecuadas (incluyendo el habla y el lenguaje, atención, habilidades académicas, resolución de problemas usando información visual, motricidad fina y gruesa) para la planificación de la estimulación del desarrollo temprano/intervención temprana del niño y los programas educativos especiales.

Es importante una evaluación conductual y psicológica para evaluar habilidades cognitivas, comportamiento adaptativo, problemas de concentración o atención, ansiedad, síntomas emocionales como la depresión, síntomas obsesivo-compulsivos y agresión o irritabilidad. Las intervenciones conductuales pueden ser efectivas para promover habilidades de afrontamiento y reducir comportamientos problemáticos (por ejemplo, agresión, comportamientos estereotipados, autolesiones). La intervención psicofarmacológica se individualiza según los síntomas (por ejemplo, falta de atención, hiperactividad, ansiedad, inestabilidad del estado de ánimo) y debe ser monitoreada de cerca.

Por supuesto, la evaluación médica es de sumo interés para detectar la presencia de problemas médicos asociados, incluidos problemas de alimentación, reflujo gastroesofágico, hipotonía, laxitud articular (incluyendo pies planos, hernia inguinal, escoliosis, etcétera), prolapso de la válvula mitral, crisis epilépticas, estrabismo y otitis media recurrente.

¿Por qué es importante detectarlo lo antes posible?

Por un lado, porque las terapias aumentan su efectividad cuando se implantan precozmente en el desarrollo del niño (de ahí el término "atención temprana"). Además, las familias de personas con FXS deben ser referidas a un genetista para una discusión detallada sobre la herencia de la mutación de FMR1 y la prueba de otros miembros de la familia, lo que debe realizarse pronto, por motivos obvios.

Retraso pisocomotor en la infancia

Evaluación del desarrollo psicomotor (DPM)

"El Pediatra juega un papel trascendental en el diagnóstico precoz del retraso psicomotor".

Los controles periódicos de salud en los primeros años de vida, van a proporcionar al Pediatra un momento extraordinario para valorar el DPM del niño en cada momento, así como la evolución cognitiva, social, motora, entre otras esferas, que presentará en los primeros años de vida.

Los programas de seguimiento del niño sano permiten la evaluación transversal y evolutiva del niño. Para facilitar este seguimiento, el Pediatra puede hacer uso de diferentes escalas de desarrollo. Ninguna de las escalas de desarrollo tiene un correlato fiable con el cociente intelectual del niño mayor. Algunas de las que se usan son la Escalas de Desarrollo Infantil de Bayley –BSID-, que evalúa el desarrollo infantil desde el nacimiento hasta los 2,5 años o el Test de Screening de Desarrollo de Denver –DDST-. Posiblemente la escala más empleada. Se trata más de un registro o cuestionario que una escala de desarrollo. Valora cuatro áreas: motor-gruesa, motor-fina, personal-social y lenguaje. En sus diferentes versiones, registra el desarrollo en estas áreas hasta los 4 años de edad y el Test de Haizea-Llevant. Similar al DDST en su sistema de evaluación y estimación de áreas comprometidas. Elaborada de forma específica en niños españoles hasta los 4 años. La TABLA I muestra hallazgos que, típicamente suelen ser normales, durante la evolución de los niños.

Diagnóstico etiológico

"La historia clínica y la exploración física son los apartados más importantes en la evaluación etiológica del retraso psicomotor (RPM)".

Anamnesis

La historia clínica debe ser completa. Se debe recoger de forma detallada el desarrollo psicomotor del paciente, no sólo el desarrollo motor. En el caso de un estancamiento o involución, deben anotarse, entre otras, la edad de comienzo, las áreas afectadas, los síntomas acompañantes si existieron y las causas atribuidas por los padres u otros profesionales.

Dentro de este apartado se reflejarán igualmente los antecedentes personales, control del embarazo, infecciones, características del parto, edad gestacional, instrumentación, etcétera.

La recogida de datos relacionados con el periodo neonatal aporta de nuevo una información trascendental (Apgar, peso al nacimiento, cuidados neonatales…), el resultado de screening metabólico, la presencia de hipotonía o crisis en los primeros días de vida, los problemas respiratorios, y otros problemas.

En relación a los antecedentes personales posteriores no se obviarán aquellos trastornos o enfermedades que puedan tener relación con la situación a estudio: crisis epilépticas (con/sin fiebre), meningoencefalitis, traumatismos craneoencefálicos graves, cardiopatías, entre muchas otras. Finalmente se añadirán los antecedentes familiares. Debemos intentar obtener un árbol genealógico amplio, pero más centrado en padres, abuelos y hermanos, en el que se haga constar los posibles antecedentes llamativos.

Exploración física

Debe iniciarse por un examen general que incluya entre otros la exploración de rasgos dismórficos (TABLA II), aunque sean menores, el perímetro craneal (fundamental), el desarrollo ponderoestatural, las características cutáneas, el desarrollo óseo, la presencia de visceromegalias, y cualquier otro dato que nos llame la atención.

El Pediatra, y especialmente el neurólogo infantil, no deben temer la descripción de rasgos que le resultan inicialmente anormales. Igualmente, no debe obviarse la obtención de imágenes-fotografías del niño o familia, ante la presencia de rasgos pecuilares, o por otros motivos. En ocasiones una descripción fenotípica detallada es la que orienta el diagnóstico. En otras ocasiones el desarrollo ponderoestatural apoya un diagnóstico de sospecha; la anotación de la talla-peso-perímetro craneal desde edades precoces puede orientar al diagnóstico. La identificación de anomalías menores y mayores resulta trascendental en estos casos. Dentro del examen por sistemas, algunas alteraciones podrán sugerir la etiología de base. La presencia de trastornos pigmentarios cutáneos puede apuntar hacia trastornos neurocutáneos frecuentes como la neurofibromatosis (fig. 1), la hipomelanosis de Ito o la esclerosis tuberosa, u otros menos frecuentes como la enfermedad de von Hippel-Lindau o la incontinentia pigmenti (fig. 2); la fotosensibilidad podrá orientar hacia la enfermedad de Hartnup, el exantema malar hacia la homocistinuria...entre otras muchas posibilidades. Las alteraciones del cabello pueden ser relevantes (por ejemplo, en la enfermedad de Menkes, en el hipotiroidismo, etcétera). La presencia de hepatoesplenomegalia apuntará hacia mucopolisacaridosis, esfingolipidosis, glucogenosis, entre otras (TABLA III).

Tras abordar un examen físico completo, se debe proceder a la exploración neurológica igualmente completa, valorando cualquier signo focal presente, asimetrías en el examen (Fig. 3), no obviando el examen craneal, la impresión subjetiva del nivel cognitivo, entre otras variables. De igual modo, Se debe hacer un fondo de ojo, un examen auditivo y visual si se precisara. La audiometría convencional, la discriminación visual o auditiva, la campimetría por confrontación son medidas realizables en cualquier consulta pediátrica, si bien complejas en el niño de corta edad.

La historia clínica y la exploración física completa y minuciosa, serán las que deberán orientar al diagnóstico, y a la consecuente realización de las exploraciones complementarias oportunas. En éstas profundizaremos en la próxima revisión del blog.

Figura 1. Manchas color "café con leche" características de la neurofibromatosis tipo 1.

Retraso psicomotor en la infancia

Figura 2. Lesiones características de la incontinentia pigmenti.

Retraso psicomotor en la infancia

Figura 3. Marcha de inicio asimétrica de niño con hemiparesia izquierda.

Retraso psicomotor en la infancia

TABLA II. Malformaciones menores y mayores según localización (ejemplos)

TABLA III. Afectación de diferentes órganos o sistemas según trastorno metabólico